MINJUVI 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 200 mg

MINJUVI est indiqué en association avec le lénalidomide, suivi par MINJUVI en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire, qui ne sont pas éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir et ont été signalées plus souvent pendant la première perfusion (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de la perfusion. Il convient de conseiller aux patients de contacter leurs professionnels de la santé s'ils présentent des signes et des symptômes de réactions liées à la perfusion notamment de la fièvre, des frissons, des éruptions cutanées ou des problèmes respiratoires dans les 24 heures suivant la perfusion. Une prémédication doit être administrée aux patients avant de commencer la perfusion du tafasitamab. En fonction de la gravité de la réaction liée à la perfusion, la perfusion du tafasitamab doit être interrompue ou arrêtée et une prise en charge médicale appropriée doit être débutée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Myélosuppression

Le traitement par tafasitamab peut provoquer une myélosuppression grave et/ou sévère, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir rubrique Effets indésirables). La numération de la formule sanguine complète doit être surveillée pendant le traitement et avant l'administration de chaque cycle de traitement. En fonction de la gravité de la réaction indésirable, la perfusion du tafasitamab doit être interrompue (voir Tableau 1). Consultez le RCP du lénalidomide pour les modifications posologiques.

Neutropénie

Une neutropénie, y compris une neutropénie fébrile, a été rapportée au cours du traitement par tafasitamab. L'administration de facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée, en particulier chez les patients atteints de neutropénie de grade 3 ou 4. Tout symptôme ou signe de développement d'une infection doit être anticipé, évalué et traité.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée au cours du traitement par tafasitamab. L'arrêt des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque de saignement (par ex. antiagrégants plaquettaires, anticoagulants) doit être envisagé. Il convient de conseiller aux patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'ecchymose ou de saignement.

Infections

Des infections mortelles et graves, y compris des infections opportunistes sont survenues chez certains patients pendant le traitement par tafasitamab. Le tafasitamab ne doit être administré aux patients présentant une infection active que si l'infection est traitée de façon appropriée et bien contrôlée. Les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques peuvent présenter un risque accru d'infection et doivent être surveillés de façon appropriée.

Il convient de conseiller aux patients de contacter leur professionnel de la santé s'ils développent de la fièvre ou d'autres signes d'infection potentielle, tels que des frissons, de la toux ou des douleurs à la miction.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée durant le traitement combiné avec le tafasitamab. Les patients doivent être surveillés afin de déceler l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau affectée. Ceux-ci comprennent une altération de l'état mental, perte de mémoire, troubles de la parole, déficits moteurs (hémiparésie ou monoparésie), ataxie des membres, ataxie locomotrice et symptômes visuels tels que hémianopsie et diplopie. En cas de suspicion de LEMP, l'administration du tafasitamab doit être immédiatement suspendue. L'orientation vers un neurologue doit être envisagée. Les mesures de diagnostic adaptées peuvent inclure une IRM, une recherche d'ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien et des examens neurologiques répétés. Si la LEMP est confirmée, l'administration du tafasitamab doit être définitivement arrêtée.

Syndrome de lyse tumorale

Les patients avec une forte charge tumorale et une tumeur à prolifération rapide peuvent présenter un risque accru de syndrome de lyse tumorale. Un syndrome de lyse tumorale pendant le traitement par tafasitamab a été observé chez des patients atteints de LDGCB. Des mesures appropriées/une prophylaxie doivent être prises avant le traitement par tafasitamab conformément aux recommandations locales. Les patients doivent être étroitement surveillés concernant le syndrome de lyse tumorale pendant le traitement par tafasitamab.

Immunisations

La sécurité de l'immunisation par des vaccins vivants après un traitement par tafasitamab n'a pas été étudiée et la vaccination avec des vaccins vivants n'est pas recommandée en concomitance avec un traitement par tafasitamab.

Excipients

Ce médicament contient 37,0 mg de sodium par 5 flacons (la dose pour un patient pesant 83 kg), soit 1,85 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont : infections (73 %), neutropénie (51 %), asthénie (40 %), anémie (36 %), diarrhée (36 %), thrombocytopénie (31 %), toux (26 %), œdème périphérique (24 %), pyrexie (24 %), diminution de l'appétit (22 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient l'infection (26 %), y compris la pneumonie (7 %) et la neutropénie fébrile (6 %).

Un arrêt définitif de tafasitamab en raison d'un effet indésirable est survenu chez 15 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif de tafasitamab étaient les infections et infestations (5 %), les troubles du système nerveux (2,5 %), et les troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (2,5 %).

La fréquence de modification de la dose ou d'interruption en raison d'effets indésirables était de 65 %. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant une interruption du traitement par tafasitamab étaient les affections hématologiques et du système lymphatique (41 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont répertoriés par système organe-classe MedDRA et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'étude pivot de phase 2 MOR208C203 (L-MIND) avec 81 patients. Les patients ont été exposés au tafasitamab pendant une durée médiane de 7,7 mois. Les fréquences des effets indésirables provenant d'essais cliniques sont basées sur la fréquence des événements indésirables toutes causes confondues, où une proportion des événements indésirables peut avoir d'autres causes que le médicament, tels que la maladie, d'autres médicaments ou des causes non apparentées.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire ayant reçu du tafasitamab dans le cadre de l'étude clinique MOR208C203 (L-MIND)

+De plus amples informations sur cet effet indésirable sont fournies dans le texte ci-dessous.

++

L‘asthénie comprend l'asthénie, la fatigue et le malaise.

Par rapport aux incidences sur le traitement en association avec le lénalidomide, les incidences des effets indésirables non hématologiques avec tafasitamab en monothérapie ont diminué d'au moins 10 % pour la perte de l'appétit, l'asthénie, l'hypokaliémie, la constipation, les nausées, les spasmes musculaires, la dyspnée et l'augmentation de la protéine C réactive.

Description de certains effets indésirables

Myélosuppression

Le traitement par tafasitamab peut provoquer une myélosuppression grave ou sévère, y compris une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans l'étude L-MIND, la myélosuppression (c.-à-d. neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie ou anémie) est survenue chez 65,4 % des patients traités par tafasitamab. La myélosuppression a été prise en charge par une réduction ou une interruption du lénalidomide, une interruption du tafasitamab et/ou l'administration de G-CSF (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La myélosuppression a entraîné une interruption du tafasitamab dans 41 % des cas et l'arrêt du tafasitamab dans 1,2 % des cas.

Neutropénie/neutropénie fébrile

L'incidence de la neutropénie était de 51 %. L'incidence de la neutropénie de grade 3 ou 4 était de 49 % et l'incidence de la neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 était de 12 %. La durée médiane de tout effet indésirable de type neutropénie était de 8 jours (intervalle 1 - 222 jours) ; le délai médian d'apparition de la première neutropénie était de 49 jours (intervalle 1 - 994 jours).

Thrombocytopénie

L'incidence de la thrombocytopénie était de 31 %. L'incidence de la thrombocytopénie de grade 3 ou

4 était de 17 %. La durée médiane de tout effet indésirable de type thrombocytopénie était de 11 jours (intervalle 1 - 470 jours) ; le délai médian d'apparition de la première thrombocytopénie était de 71 jours (intervalle 1 - 358 jours).

Anémie

L'incidence de l'anémie était de 36 %. L'incidence de l'anémie de grade 3 ou 4 était de 7 %. La durée médiane de tout effet indésirable de type anémie était de 15 jours (intervalle 1 - 535 jours) ; le délai médian d'apparition de la première anémie était de 49 jours (intervalle 1 - 1129 jours).

Lorsque les patients dans l'étude L-MIND passaient de la phase de traitement d'association de tafasitamab avec le lénalidomide à la phase de tafasitamab en monothérapie, les incidences d'événements hématologiques ont diminué d'au moins 20 % pour la neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie ; aucune incidence de neutropénie fébrile n'a été rapportée avec le tafasitamab en monothérapie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Infections

Dans l'étude L-MIND, des infections sont survenues chez 73 % des patients. L'incidence des infections de grade 3 ou 4 était de 28 %. Les infections de grade 3 ou plus les plus fréquemment signalées étaient la pneumonie (7 %), les infections des voies respiratoires (4,9 %), les infections des voies urinaires (4,9 %) et une septicémie (4,9 %). L'infection a été fatale chez < 1 % des patients (pneumonie) dans les 30 jours suivant le dernier traitement.

Le délai médian de première survenue d'infection de grade 3 ou 4 était 62,5 jours (4 - 1014 jours). La durée médiane de toute infection était de 11 jours (1 - 392 jours).

Des recommandations pour la prise en charge des infections sont fournies dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Une infection a entraîné une interruption du traitement par tafasitamab dans 27 % des cas et l'arrêt du tafasitamab dans 4,9 % des cas.

Réactions liées à la perfusion

Dans l'étude L-MIND, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 6 % des patients. Toutes les réactions liées à la perfusion étaient de grade 1 et ont été résolues le jour de leur survenue. Quatre-vingts pour cent de ces réactions se sont produites pendant le cycle 1 ou 2. Les symptômes comprenaient des frissons, des bouffées de chaleur, une dyspnée et une hypertension (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Chez 245 patients traités par tafasitamab, aucun anticorps anti-tafasitamab apparu au cours du traitement ou stimulé par le traitement n'a été observé. Des anticorps anti-tafasitamab pré-existants ont été détectés chez 17 patients sur 245 (6,9 %) sans impact sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité du tafasitamab.

Populations particulières

Personnes âgées

Parmi les 81 patients traités dans l'étude L-MIND, 56 (69 %) étaient âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés de plus de 65 ans avaient une incidence numériquement supérieure d'événements indésirables graves survenus au cours du traitement (EILT) (55 %) que les patients dont l'âge est ≤ 65 ans (44 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE pendant le traitement :
- Réactions liées à la perfusion.
- NFS pendant le traitement et avant l'administration de chaque cycle de traitement.
- Signe de développement d'une infection.
- Syndrome de lyse tumorale.
CONSEILLER les patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme d'ecchymose ou de saignement, fièvre, toux ou douleurs à la miction.
En cas d'exposition pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour déceler une déplétion à lymphocytes B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à ce que la numération des lymphocytes B du nourrisson soit rétablie.

Le traitement par tafasitamab en association avec le lénalidomide ne doit pas être instauré chez les patientes, sauf si une grossesse a été exclue. Veuillez également vous reporter au RCP du lénalidomide.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace durant et pendant au moins 3 mois après le traitement par tafasitamab.

Grossesse

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été menée avec tafasitamab.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de tafasitamab chez la femme enceinte. Cependant, il est connu que les IgG traversent le placenta et tafasitamab pourrait provoquer une déplétion fœtale des lymphocytes B sur la base des propriétés pharmacologiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'exposition pendant la grossesse, les nouveau-nés doivent être surveillés pour déceler une déplétion à lymphocytes B et les vaccinations avec des vaccins à virus vivant doivent être reportées jusqu'à ce que la numération des lymphocytes B du nourrisson soit rétablie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le tafasitamab n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le lénalidomide peut être nocif pour l'embryon et le fœtus et il est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse avec le lénalidomide sont remplies.

Allaitement

L'excrétion du tafasitamab dans le lait maternel n'est pas connue. Cependant, il est connu que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel humain. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tafasitamab chez les femmes allaitantes et un risque pour les enfants allaités ne peut pas être exclu. Il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter durant et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de tafasitamab.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer les effets potentiels du tafasitamab sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé dans une étude de toxicité à doses répétées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

MINJUVI doit être administré par un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement des patients atteints de cancer.

Prémédication recommandée

Une prémédication afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion doit être administrée 30 minutes à 2 heures avant la perfusion du tafasitamab. Pour les patients qui ne présentent pas de réactions liées à la perfusion au cours des 3 premières perfusions, la prémédication est facultative pour les perfusions suivantes.

La prémédication peut inclure des antipyrétiques (par exemple du paracétamol), des antihistaminiques H1 (par exemple, diphénhydramine), des antihistaminiques H2 (par exemple, cimétidine) ou des glucocorticostéroïdes (par exemple la méthylprednisolone).

Traitement des réactions liées à la perfusion

En cas de réaction liée à la perfusion (de grade 2 et plus), la perfusion doit être interrompue. En outre, un traitement médical approprié des symptômes doit être instauré. Après résolution ou réduction au grade 1 des signes et des symptômes, la perfusion de MINJUVI peut être reprise à une vitesse réduite de perfusion (voir Tableau 1).

Si un patient a eu une réaction liée à la perfusion de grade 1 à 3, une prémédication doit être administrée avant les perfusions ultérieures de tafasitamab.

Posologie

La dose recommandée de MINJUVI est de 12 mg/kg de masse corporelle, administrée par perfusion intraveineuse selon le schéma suivant :

• Cycle 1 : administrer la perfusion les jours 1, 4, 8, 15 et 22 du cycle.
• Cycles 2 et 3 : administrer la perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
• Du cycle 4 jusqu'à la progression de la maladie : administrer la perfusion les jours 1 et 15 de chaque cycle.

Chaque cycle dure 28 jours.

De plus, les patients doivent s'auto-administrer des gélules de lénalidomide à la dose initiale recommandée de 25 mg par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle. La dose initiale et la posologie ultérieure peuvent être ajustées conformément au résumé des caractéristiques du produit (RCP) du lénalidomide.

L'association MINJUVI plus lénalidomide est administrée pour un maximum de douze cycles.

Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté après un maximum de douze cycles de bithérapie. Les patients doivent continuer à recevoir les perfusions de MINJUVI en monothérapie aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Modifications de la dose

Le tableau 1 présente les modifications de dose en cas de réactions indésirables. Pour les modifications posologiques concernant le lénalidomide, veuillez consulter également le RCP du lénalidomide.

Tableau 1: Modifications de la dose en cas de réactions indésirables

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de MINJUVI chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'existe aucune donnée pour des recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'existe aucune donnée pour des recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Mode d'administration

MINJUVI est destiné à une administration par voie intraveineuse après reconstitution et dilution.

• Pour la première perfusion du cycle 1, le débit de perfusion intraveineuse doit être de 70 ml/h pendant les 30 premières minutes. Ensuite, le débit doit être augmenté pour terminer la première perfusion dans un délai de 2,5 heures.
• Toutes les perfusions ultérieures doivent être administrées dans un délai de 1,5 à 2 heures.
• En cas de réactions indésirables, prenez en considération les modifications posologiques recommandées fournies dans le Tableau 1.
• MINJUVI ne doit pas être administré de façon concomitante avec d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• MINJUVI ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

5 ans

Solution reconstituée (avant la dilution)

La stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 30 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C ou pendant 24 heures au maximum à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Ne pas congeler ou secouer.

Solution diluée (pour perfusion)

La stabilité physico-chimique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 14 jours au maximum entre 2 °C et 8 °C, suivi d'un maximum de 24 heures à une température maximale de 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Ne pas congeler ou secouer.

Précautions particulières de conservation :

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Aucune incompatibilité n'a été observée avec le matériel de perfusion standard.

Dans le cas d'un surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour des signes ou des symptômes d'effets indésirables et des soins de support doivent être administrés, le cas échéant.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX12.

Mécanisme d'action

Le tafasitamab est un anticorps monoclonal avec fragment Fc amélioré, qui cible l'antigène CD19 exprimé à la surface des lymphocytes pré-B et B matures.

Lors de la liaison au CD19, le tafasitamab provoque la lyse des cellules B par :

• l'engagement de cellules immunitaires effectrices telles que les cellules tueuses naturelles, les cellules T γδ et les phagocytes
• l'induction directe de la mort cellulaire (apoptose)

La modification du fragment Fc entraîne une augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire, le tafasitamab a entraîné une réduction de la numération des lymphocytes B dans le sang périphérique. La réduction par rapport au taux de lymphocytes B de base a atteint 97 % après huit jours de traitement dans l'étude L-MIND. La réduction maximale des lymphocytes B à environ 100 % (médiane) a été atteinte dans les 16 semaines de traitement.

Bien que la déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique soit un effet pharmacodynamique mesurable, elle n'est pas directement corrélée à la déplétion des lymphocytes B dans les organes solides ou dans les dépôts malins.

Efficacité clinique

Le tafasitamab associé au lénalidomide, suivi d'une monothérapie par tafasitamab a été étudié dans l'étude L-MIND, une étude multicentrique en ouvert à bras unique. Cette étude a été menée chez des patients adultes atteints de LDGCB en rechute ou réfractaire après 1 à 3 traitements systémiques antérieurs du LDGCB, qui au moment de l'essai n'étaient pas candidats pour la chimiothérapie à haute dose suivie par une autogreffe de CSH ou qui avaient refusé une autogreffe de CSH. L'un des traitements systémiques antérieurs devaient inclure un traitement ciblant le CD20. L'étude excluait les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (bilirubine sérique totale > 3 mg/dl) et les patients insuffisants rénaux (CrCL < 60 ml/min), ainsi que les patients présentant des antécédents ou preuve de maladie cardiovasculaire, maladie du SNC et/ou toute autre maladie systémique cliniquement significative. Les patients ayant des antécédents connus de LDGCB « double/triple-hit » étaient également exclus de l'entrée dans l'étude.

Pour les trois premiers cycles, les patients ont reçu 12 mg/kg de tafasitamab par perfusion les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours, plus une dose de charge le jour 4 du cycle 1. Par la suite, le tafasitamab a été administré les jours 1 et 15 de chaque cycle jusqu'à la progression de la maladie. Une prémédication, notamment des antipyrétiques, des antihistaminiques H1 et H2 et des glucocorticostéroïdes, a été administrée 30 à 120 minutes avant les trois premières perfusions de tafasitamab.

Les patients s'auto-administraient 25 mg de lénalidomide par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant au maximum 12 cycles.

Un total de 81 patients a été inclus dans l'étude L-MIND. L'âge médian était de 72 ans (intervalle de 41 à 86 ans), 89 % des patients étaient caucasiens et 54 % étaient des hommes. Parmi les 81 patients, 74 (91,4 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1 et 7 (8,6 %) avaient un score ECOG de 2. Le nombre médian de traitements antérieurs était de deux (intervalle : 1 à 4), avec 40 patients (49,4 %) ayant reçu une thérapie antérieure et 35 patients (43,2 %) ayant reçu 2 lignes antérieures de traitement. Cinq patients (6,2 %) avaient eu 3 lignes antérieures de traitement et 1 patient (1,2 %) avait eu 4 lignes antérieures de traitement. Tous les patients avaient reçu un traitement anti-CD20 antérieur. Huit patients présentaient un diagnostic de LDGCB transformé à partir d'un lymphome de bas grade. Quinze patients (18,5 %) avaient une maladie réfractaire primaire, 36 (44,4 %) ont été réfractaires à leur dernier traitement antérieur, et 34 (42,0 %) ont été réfractaires au rituximab. Neuf patients (11,1 %) avaient reçu antérieurement une autogreffe de CSH. Les principales raisons pour lesquelles les patients n'étaient pas candidats pour une autogreffe comprenaient l'âge (45,7 %), le caractère réfractaire de la maladie à une chimiothérapie de sauvetage (23,5 %), des comorbidités (13,6 %) et le refus de la chimiothérapie à haute dose/autogreffe (16,0 %).

Un patient a reçu du tafasitamab, mais pas du lénalidomide. Les 80 autres patients ont reçu au moins une dose de tafasitamab et de lénalidomide. Tous les patients inclus dans l'étude L-MIND présentaient un diagnostic de LDGCB établi par un examen anatomopathologique local. Toutefois, chez 10 patients, l'examen anatomopathologique central n'a pas permis de confirmer la présence d'un LDGCB.

La durée médiane d'exposition au traitement était de 9,2 mois (intervalle : 0,23 à 54,67 mois). Trente-deux (39,5 %) patients ont terminé 12 cycles de tafasitamab. Trente (37,0 %) patients ont terminé 12 cycles de lénalidomide.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le meilleur taux de réponse objective (TRO), défini comme la proportion de répondeurs complets et partiels, évalué par un comité d'examen indépendant (CEI). Les autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de réponse (DdR), la survie sans progression de la maladie (SSP) et la survie globale (SG). Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire dans l'étude MOR208C203 (L-MIND)

ITT = intention de traiter ; NA = non atteint *Un patient a reçu du tafasitamab uniquement

IC : intervalle de confiance exact binomial utilisant la méthode de Clopper Pearson ^aEstimations de Kaplan-Meier

La survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire dans l'étude. Après une durée de suivi médiane de 42,7 mois (IC à 95 % : 38,0 ; 47,2), la SG médiane était de 31,6 mois (IC à 95 % : 18,3 ; non atteinte).

Parmi les huit patients qui avaient un LDGCB transformé provenant d'un lymphome indolent antérieur, sept patients ont présenté une réponse objective (trois patients une RC, quatre patients une RP) et un patient a présenté une maladie stable, comme meilleure réponse au traitement par tafasitamab + lénalidomide.

Personnes âgées

Dans la population ITT, 36 patients sur 81 étaient âgés de ≤ 70 ans et 45 patients sur 81 étaient âgés de > 70 ans. Aucune différence globale quant à l'efficacité n'a été observée pour les patients âgés de ≤ 70 ans versus les patients âgés de > 70 ans.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec MINJUVI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le lymphome diffus à grandes cellules B (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

L'absorption, la distribution, la biotransformation et l'élimination ont été documentées sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.

Absorption

Sur la base d'une analyse du tafasitamab en association avec le lénalidomide, les concentrations sériques minimales moyennes de tafasitamab (± écart-type) étaient de 179 (± 53) µg/ml pendant les administrations intraveineuses hebdomadaires (plus une dose supplémentaire le jour 4 du cycle 1) de 12 mg/kg. Pendant l'administration tous les 14 jours à partir du Cycle 4, les concentrations sériques minimales moyennes étaient de 153 (± 68) μg/ml. Les concentrations sériques maximales globales de tafasitamab étaient de 483 (± 109) μg/ml.

Distribution

Le volume de distribution total de tafasitamab était de 9,3 L.

Biotransformation

La voie exacte par laquelle le tafasitamab est métabolisé n'a pas été caractérisée. En tant qu'anticorps monoclonal de type IgG humaine, le tafasitamab devrait être dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques similaires à celles des IgG endogènes.

Élimination

La clairance du tafasitamab était de 0,41 L/jour et la demi-vie d'élimination terminale était de 16,9 jours. À la suite d'observations à long terme, il a été déterminé que la clairance du tafasitamab diminuait au fil du temps jusque 0,19 L/jour après deux ans.

Populations particulières

L'âge, le poids corporel, le sexe, la taille de la tumeur, le type de maladie, la numération des lymphocytes B ou la numération absolue des lymphocytes, les anticorps anti-médicament, les taux de lactate déshydrogénase et d'albumine sérique n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du tafasitamab. L'influence de la race et l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de tafasitamab est inconnue.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale n'a pas été formellement testé dans des essais cliniques dédiés ; cependant, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine (CrCL) ≥ 30 et < 90 ml/min estimée par la formule de Cockcroft et Gault). L'effet d'une insuffisance rénale grave à insuffisance rénale de stade terminal (CrCL < 30 ml/min) est inconnu.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique n'a pas été formellement testé dans des essais cliniques dédiés ; toutefois, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tafasitamab n'a été observée en cas d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou bilirubine totale est 1 à 1,5 fois la LSN et toute ASAT). L'effet de l'insuffisance hépatique modérée à grave (bilirubine totale > 1,5 fois la LSN et toute ASAT) est inconnu.

MINJUVI n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, de la fatigue a été rapportée chez les patients ayant reçu du tafasitamab et il convient de tenir compte de cet effet lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.

Études de toxicologie à doses répétées

Le tafasitamab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD19 sur les lymphocytes B. Des études de toxicité suivant l'administration intraveineuse à des singes cynomolgus n'ont montré aucun autre effet que la déplétion pharmacologique attendue des lymphocytes B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Ces changements se sont inversés après l'arrêt du traitement.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le tafasitamab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou cancérogénicité n'a été réalisée, ces analyses n'étant pas pertinentes pour cette molécule dans l'indication proposée.

Toxicité pour la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction et le développement ainsi que des études spécifiques pour évaluer les effets sur la fertilité n'ont pas été menées avec le tafasitamab. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs chez les mâles et les femelles, et aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les femelles n'ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées menée pendant 13 semaines chez le singe cynomolgus.

MINJUVI est conditionné en flacons stériles, à usage unique, sans conservateur.

MINJUVI doit être reconstitué et dilué avant la perfusion intraveineuse.

Utiliser une technique aseptique appropriée pour la reconstitution et la dilution.

Instructions pour la reconstitution

• Déterminer la dose de tafasitamab en fonction du poids du patient en multipliant 12 mg par le poids du patient (kg). Calculer ensuite le nombre de flacons de tafasitamab nécessaires (chaque flacon contient 200 mg tafasitamab) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• En utilisant une seringue stérile, ajouter doucement 5,0 ml d'eau stérile pour préparation injectable dans chaque flacon de MINJUVI. Diriger le jet vers les parois de chaque flacon et non directement sur la poudre lyophilisée.
• Mélanger délicatement le(s) flacon(s) reconstitué(s) pour faciliter la dissolution de la poudre lyophilisée. Ne pas secouer ou agiter vigoureusement. Ne pas prélever le contenu tant que toutes les matières solides n'ont pas été complètement dissoutes. La poudre lyophilisée doit se dissoudre en 5 minutes.
• La solution reconstituée doit se présenter sous forme d'une solution incolore à légèrement jaune. Avant de poursuivre, s'assurer qu'il n'y a pas de particules ni de décoloration à l'inspection visuelle. Si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules visibles, jeter le(s) flacon(s).

Instructions pour la dilution

• Une poche de perfusion contenant 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être utilisée.
• Calculer le volume total nécessaire de solution reconstituée de tafasitamab à 40 mg/ml. Prélever le même volume de la poche de perfusion et jeter le volume prélevé.
• Prélever le volume total calculé (ml) de la solution reconstituée de tafasitamab du ou des flacon(s) et l'ajouter lentement à la poche de perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Jeter toute portion inutilisée de tafasitamab restant dans le flacon.
• La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 2 mg/ml et 8 mg/ml de tafasitamab.
• Mélanger délicatement la poche intraveineuse en retournant délicatement la poche. Ne pas agiter.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer). Poudre lyophilisée blanche à légèrement jaunâtre.

Flacon en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc en butyle, un joint en aluminium et une capsule amovible en plastique, contenant 200 mg de tafasitamab. Boîte d'un flacon.

Un flacon de poudre contient 200 mg de tafasitamab.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 40 mg de tafasitamab.

Le tafasitamab est un anticorps monoclonal humanisé spécifique de CD19 de la sous-classe des immunoglobulines G (IgG) produit dans des cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de MINJUVI contient 7,4 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Citrate de sodium dihydraté

Acide citrique monohydraté

Tréhalose dihydraté

Polysorbate 20